癌症的发病率和死亡率不断攀升，却仍未找到行之有效的治疗方法。包括手术、放疗和化疗在内的传统疗法在癌症治疗上存在较大的局限性，面临着转移、复发和疗效差等问题。近十年以来，基于分子医学和免疫学的深耕，各种靶向治疗在癌症中取得了长足的开展，其中肿瘤的免疫疗法逐渐成为研究热点，为癌症治疗给予了潜在的治疗策略。尤其是嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法在血液瘤中取得的显著疗效，具有革命性意义，现在全球内已有9款CAR-T产品上市用于血液瘤的治疗。相较于血液瘤，实体瘤具有肿瘤异质性强、靶抗原选择有限、T细胞浸润率低、免疫抑制肿瘤微环境（TME）等特点。因此，CAR-T在实体瘤上的应用并不乐观。究其原因，主要有：

图1 肿瘤微环境（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

（1）肿瘤微环境复杂与T细胞耗竭

研究表明，肿瘤微环境（TME）中低pH、低氧、高渗透，同时存在免疫抑制机制，极不利于T细胞存活及发挥免疫效力。同时，实体瘤附近存在许多驱动免疫抑制的细胞，包括骨髓源性抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和调节性T细胞（Treg）。它们能浸润实体瘤，驱动肿瘤分泌生长因子、趋化因子等细胞因子^[1]。肿瘤细胞与免疫系统的交互作用促进了免疫抑制微环境，顺利获得免疫检查点途径，如PD-1或CTLA-4，降低抗肿瘤免疫活性。

CAR-T在实体瘤上应用受阻的原因还有T细胞耗竭。耗竭的T细胞效应功能发生累进式丧失：在T细胞耗竭的早期，T细胞激活因子，IL-2、TNF-α等促进肿瘤细胞杀伤功能产生缺陷；衰竭期时，IFN-γ产生能力丧失，T细胞失去增殖能力和细胞毒作用^[2]。此外，耗竭T细胞还可持续表达抑制性免疫检查点受体，例如PD-1、TIM-3和CTLA-4等，成为肿瘤免疫逃逸的“帮凶”。耗竭的T细胞线粒体活性降低，糖酵解受限，代谢储备能力也相应降低^[3]。

这种T细胞功能衰竭的产生由不同的抑制途径联合触发。因此，CAR-T细胞和免疫检查点阻断的联合免疫治疗被认为是免疫治疗的开展前沿。

（2）抗原逃逸

CAR-T细胞疗法最具挑战性的局限性之一是肿瘤会对单抗原靶向CAR构建体产生抵抗性。在CAR-T治疗血液瘤中，最初的单抗原靶向CAR-T细胞可以给予高反应率，但在部分接受治疗的患者中，无论是靶向CD19^[4]还是BCMA^[5]，都表现出部分或完全丧失靶抗原表达，这种现象即为抗原逃逸。类似地，抗原逃逸抵抗性模式也已在实体瘤中出现。实体瘤具有显著的抗原异质性，不同患者个体间或者同一患者体内不同部位肿瘤细胞间可能都存在着显著差异，导致同一款CAR-T可能只能杀死部分实体瘤细胞，残存的肿瘤细胞则继续增殖转移，而研究人员发现双价CAR似乎能够降低抗原逃逸现象^[6][7]。

（3）脱靶效应

脱靶效应，全称非肿瘤组织的脱靶效应（On-target off-tumor effects），是CAR-T靶向实体瘤抗原的重大挑战之一。实体瘤中肿瘤特异性抗原（TSA）很少，现在发现的肿瘤高表达的抗原多为肿瘤相关抗原（TAA），通常也在正常组织中有所表达。这就给CAR-T疗法带来了很高的脱靶风险，使得CAR-T治疗的安全性成为关键问题。因此，抗原选择在CAR设计中至关重要，不仅要保证治疗效果，还需限制脱靶毒性。

（4）CAR-T细胞的迁移和肿瘤浸润

与血液恶性肿瘤相比，实体瘤CAR-T细胞治疗受限于CAR-T细胞向实体瘤迁移和浸润的能力。一方面，与血液肿瘤细胞呈分散状不同，实体瘤往往形成坚实的团状物，具有丰富的肿瘤相关成纤维细胞（CAF）和血管等，形成了一层天然的物理屏障，使得CAR-T难以到达病灶。另一方面，正常情况下趋化因子与其受体的相互作用会促进T细胞向肿瘤微环境的迁移，但实体瘤可以顺利获得抑制某些趋化因子的分泌，同时CAR-T细胞表面相关受体的缺失，共同导致CAR-T对肿瘤部位的归巢能力不足。

（5）CAR-T细胞相关毒性

虽然CAR-T细胞疗法已经是一种革命性的癌症治疗工具，但较高的毒副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）、嗜血细胞综合征（HLH）/巨噬细胞活化综合征（MAS）和/或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生，甚至死亡，阻碍了CAR-T细胞疗法的进一步开展。现在为止，即使在反应率最高的临床试验中，患者也可能会发生严重危及生命的事件。

CAR-T细胞回输到患者体内，在肿瘤细胞和免疫系统作用下激活扩增，机体会释放大量细胞因子，导致细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等毒副作用。值得注意的是，这些细胞因子并非完全由CAR-T释放，有证据表明，CRS和ICANS更大程度上由巨噬细胞释放的IL-1和IL-6介导，CAR-T介导的肿瘤细胞凋亡所释放的因子也参与了细胞因子风暴的发生与开展。在CAR-T治疗实体肿瘤的几项临床研究中，均观察到了不同程度的CRS，同时在脑胶质瘤中发现了ICANS，因此，控制细胞因子释放也是未来CAR-T疗法改进的方向之一^[8]。

（6）价格昂贵

实际上，根据WHO和癌症中心等公布的数据，每年新发癌症患者中，血液瘤的新发率不到10%，而实体瘤的新发率高达90%^[9]。但血液瘤中重磅炸弹不断抛出，实体瘤相较之却显得“默默无闻”。除去以上限制因素外，价格问题也是CAR-T治疗面临的挑战之一。以现在上市的CAR-T药物为例，在不考虑复发和无效的可能性下，仅一针药物就已超100万，更遑论实体瘤较血液瘤的复杂程度。尤其在中国，CAR-T疗法暂时无法纳入医保，意味着鲜有家庭能承受这种医疗重担。而使用逆转录载体技术制备CAR-T能大幅度降低成本，降低药物价格，或许能让更多的患者看见希望，刺激各行业加快对肿瘤免疫疗法的研发。  

综上所述，虽然CAR-T在实体瘤应用中存在诸多挑战，但新的策略和解决方案正在不断被提出。实体瘤市场远比血液瘤要广阔，入局这一领域的CAR-T企业越来越多，临床试验的数量也在不断增加，并在一些实体瘤（乳腺癌、非小细胞肺癌等）的治疗中也取得了重大突破^[10][11]，CAR-T治疗在未来极有可能成为实体瘤更有效、更安全的治疗手段。

参考文献

[1] Andrew J. Hou, et al. Navigating CAR-T cells through thesolid-tumour microenvironment. Nature Reviews Drug Discovery. （2021）

[2] PRITYKIN Y, et al. A unified atlas of CD8 T cell dysfunctional states in cancer and infection [J]. Mol Cel. (2021）

[3] MCGOWAN E, et al. PD-1 disrupted CAR-T cells in the treatment of solid tumors: Promises and challenges [J]. Biomed Pharmacother. (2020）

[4] Majzner, et al. Tumor antigen escape from CAR T-cell therapy. Cancer Discov. (2018).

[5] Cohen, A. D. et al. B cell maturation antigen-specific CAR T cells are clinically active in multiple myeloma. J. Clin. Invest. 129, 2210–2221 (2019).

[6] Koichi Hirabayashi, et al. Dual-targeting CAR-T cells with optimalco-stimulation and metabolic fitness enhance antitumor activity and preventescape in solid tumors. Nature Cancer. (2021)

[7] Evgin L, et al. Oncolytic virus-mediated expansion of dual-specific CAR T cells improves efficacy against solid tumors in mice. Sci Transl Med. (2022)

[8] Urvi P, et al. CAR T cell therapy in solid tumors: A review of current clinical trials. eJHaem. (2022)

[9] World Health Organization (WHO) Cancer [http:// www. who. int/ news- room/ fact- sheets/ detail/ cancer

[10] Patel U, et al. CAR T cell therapy in solid tumors: A review of current clinical trials. EJHaem. (2022)

[11] Maalej KM, et al. CAR-cell therapy in the era of solid tumor treatment: current challenges and emerging therapeutic advances. Mol Cancer. (2023)

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